A meglehetősen széleskörű kutatások ellenére a krónikus fáradtság-szindróma kiváltó oka egyelőre ismeretlen. Megoszlanak a vélemények arról, hogy a betegséget egy vagy több tényező okozza-e, illetve hogy testi vagy pszichés tényezők felelősek-e.

Korábbi kutatások alapján Epstein-Barr-, rózsahimlő-, herpesz-, illetve HIV-vírus okozta fertőzést gyanítottak a betegség hátterében. Mai kutatások ugyanakkor megkérdőjelezik a vírusfertőzések lehetőségét, bár néhány esetben a vírusok meggyorsíthatják a tünetek megjelenését.

Néhány vizsgálat szerint az immunrendszer rendellenessége lehet az esetleges kiváltó ok. Más lehetséges kiváltó ok például az allergia (a krónikus fáradtság-szindrómában szenvedők kb. 65%-ában fordult elő korábban allergia), hormonális rendellenességek, alacsony vérnyomás, csökkent agyi vérátáramlás, és az étrendben egyes tápanyagok hiánya.

A krónikus fáradtság-szindróma családi halmozódást mutat, ez a tény támasztja alá a fertőzéses eredet lehetőségét. Ugyanakkor nem zárható ki, hogy ugyanannak a családnak a tagjai hasonlóan reagálnak fizikai, illetve pszichoszociális stresszekre.

Néhány kutató szerint a betegség utáni elhúzódó ágynyugalom is szerepet játszhat a krónikus fáradtság-szindróma kialakulásában.

A legfontosabb tünet a fáradtság, mely legalább hat hónapon át tart, és eléggé súlyos ahhoz, hogy a mindennapi életet zavarja. A súlyos fáradtság már az ébredéskor jelentkezik, és egész nap tart. A kimerültséget gyakran rontja a fizikai megterhelés, vagy a lelki stressz. Izomgyengeség, illetve ízületi- vagy idegi rendellenességek azonban ritkán bizonyíthatóak. A tünetek gyakran megfázásszerű megbetegedések után jelentkeznek, melyek érzékeny vagy fájdalmas nyirokmirigy-duzzanattal járnak; az igazán súlyos kimerültség lázzal, orrfolyással, tüdőpangással (a légzsákokban folyadék felhalmozódással) kezdődik.

További tünetek még a koncentrációzavar, az álmatlanság, a torokfájás, a fejfájás, az ízületi fájdalmak, az izomfájdalmak és a hasi fájdalmak.

Egyetlen laboratóriumi vizsgálattal sem lehet egyértelműen kimutatni a krónikus fáradtság-szindróma meglétét. Az orvosnak ki kell zárnia egyéb betegségeket, amelyek hasonló tünetekkel járnak, például a pajzsmirigy-betegséget, a pszichózist vagy az alkoholizmust. A krónikus fáradtság-szindróma. diagnózisa akkor mondható ki, ha semmilyen más ok nem derült ki, beleértve a gyógyszerek mellékhatásait is.

A legtöbb esetben a krónikus fáradtság-szindróma tünetei az idő előrehaladtával csökkennek.

Rendszeres aerob edzés, például séta, úszás, kerékpározás vagy kocogás, szoros orvosi megfigyelés mellett csökkentheti a kimerültséget, és javíthatja a fizikai erőnlétet. A pszichoterápia, mind az egyéni, mind a csoportos viselkedésterápiák, szintén hatásosak lehetnek.

A gyógyszeres kezelés eredményei változóak. Az antidepresszánsok és kortikoszteroidok hatékonynak bizonyultak egyes esetekben, ugyanakkor biztonságosságuk és hatékonyságuk a krónikus fáradtság-szindróma kezelésében még nem bizonyított. Számos egyéb kezelés, például az interferonok és vírusellenes szerek alkalmazása nem vezetett eredményre. Táplálékkiegészítők, például este "rózsaolaj" vagy halolaj fogyasztása, és vitaminok nagy adagban történő szedése széles körben alkalmazott, de jótékony hatásuk nem bizonyított. Izomba adott magnézium szulfát injekció javítja a hangulatot, illetve növeli az energiát egyes esetekben. A vénás immunglobin injekció segített néhány esetben, de káros mellékhatásai lehetnek.

Hosszúra nyúlt pihenési időszakok ronthatják a krónikus fáradtság-szindróma tüneteit.